The therapeutic potential of sigma-1 receptors as a treatment for cognitive and motor disorders related to neurodegenerative diseases

Résumé

El receptor Sigma-1 (S1R) es una proteína que a través de la unión a ligandos promueve la supervivencia e inhibe la apoptosis. Además, las mutaciones del gen codificante o el malfuncionamiento del receptor están relacionadas con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Aún se desconoce su ligando endógeno, aunque S1R muestra una alta afinidad por un gran número de moléculas pequeñas. Éstas se clasifican como agonistas o antagonistas en función de los efectos producidos en modelos animales, siendo este método de clasificación bastante controvertido. Los agonistas S1R han despertado interés por sus propiedades antiamnésicas, neuroprotectoras y neurorestauradoras, aunque poco se sabe de los mecanismos que subyacen a estos efectos. Hemos evaluado un nuevo método de clasificación de los ligandos del S1R basado en los efectos producidos en la dinámica mitocondrial de una línea clonal estable. Además, evaluamos los efectos neuroprotectores, sinaptogénicos y espinogénicos de los agonistas ACR16 y PRE-084 en cultivos celulares primarios de hipocampo, investigando las vías de señalización implicadas. También, y basándonos en las diferencias observadas entre estos agonistas, analizamos los efectos antiamnésicos, neuroprotectores y neurorestauradores de ACR16 en modelos animales transgénicos para dos enfermedades neurodegenerativas: el APP/PS1 para la enfermedad de Alzheimer y el SOD1G93A para la Esclerosis Lateral Amiotrófica. Hemos observado que los ligandos del S1R produjeron diferentes efectos en la dinámica mitocondrial, revelando una mayor complejidad en sus interacciones con el receptor, lo que sugiere la existencia de una gama más amplia de tipos de ligandos que los agonistas y antagonistas canónicos. Los agonistas ACR16 y PRE-084 evitaron la muerte neuronal asociada con la excitotoxicidad y el estrés oxidativo y estimularon la formación de nuevas espinas y sinapsis en cultivos primarios de hipocampo. El efecto sinaptogénico y espinogénico fue particularmente evidente tras el tratamiento con ACR16, y se asoció a una activación más prolongada de las vías de señalización MAPK/ERK y PI3K/AKT y a una mayor expresión del gen Arc. Finalmente, se analizaron los efectos beneficiosos de ACR16 en modelos de ratones transgénicos, produciendo mejoras en la motricidad de los ratones SOD1G93A y reduciendo los déficits de memoria espacial asociados al modelo de ratón APP/PS1. En definitiva, estos resultados ponen de manifiesto el potencial uso terapéutico del receptor sigma-1 y sus agonistas en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.