Environmental enrichment as a protective and therapeutic tool for ethanol and sucrose binge intake in a preclinical model

Resumen

La adicción a drogas y comida se han conceptualizado como patologías crónicas donde las etapas tempranas pre-dependientes están gobernadas por las propiedades hedónicas de la sustancia y sus efectos reforzantes positivos, mientras las últimas etapas dependientes están dirigidas por estados emocionales negativos que dan lugar a la nueva ingesta de droga/comida, favoreciendo la transición a la adicción (Avena et al., 2008; Koob and Volkow, 2009). En este sentido, los episodios repetitivos de consumo en atracón son un típico patrón de consumo excesivo de droga/comida característico de las etapas tempranas de la adicción (Avena et al., 2008; Koob and Volkow, 2009). Por lo tanto, es primordial evaluar nuevas aproximaciones dirigidas a controlar los continuos y repetitivos episodios de consumo en atracón de droga/comida, con el fin de proteger a individuos vulnerables de progresar hasta el punto de desarrollar adicción. Dentro de este marco teórico, el “Drinking in the Dark” (DID) es un modelo preclínico que se desarrolló originariamente para evaluar el consumo en atracón de etanol (EtOH) (Rhodes et al., 2005) y que modela efectivamente el consumo en atracón de EtOH en humanos. Además, el DID también modela el consumo en atracón de sustancias con alta palatabilidad. Así, el acceso limitado a sucrosa en un paradigma DID desencadena más del 50% de consumo de sucrosa que el consumo total durante 24 horas en un acceso ilimitado (Kaur et al., 2012; Sparta et al., 2008). Investigaciones preclínicas han mostrado que el enriquecimiento ambiental (EA), un paradigma que consiste en condiciones específicas de estabulado que potencian la estimulación sensorial, cognitiva y motora comparadas con las condiciones estándar (Nithianantharajah and Hannan, 2006), puede tener efectos beneficiosos sobre el consumo excesivo de sustancias altamente palatables como el EtOH o la sucrosa (Brenes and Fornaguera, 2008; Grimm et al., 2013, 2016; Lopez et al., 2011; Lopez and Laber, 2015; Marianno et al., 2017). Además, el EA puede tener también efectos positivos sobre conductas de riesgo que pueden aumentar la vulnerabilidad al desarrollo de adicción, como las respuestas de ansiedad (Bahi, 2017; Peña et al., 2006, 2009; Ragu Varman and Rajan, 2015; Sztainberg et al., 2010), comportamientos repetitivos compulsivos (Bechard et al., 2016; Bechard and Lewis, 2016; Muehlmann et al., 2012) o conductas de búsqueda de la novedad (De Carvalho et al., 2010). Teniendo en cuenta que: primero, episodios repetitivos de consumo en atracón de droga/comida suponen un patrón típico de consumo excesivo de las etapas pre-dependientes del ciclo de adicción que, en individuos vulnerables, puede representar un importante factor de riesgo para el desarrollo de adicción; segundo, la consistente evidencia científica sobre los efectos protectores y terapéuticos del EA sobre la adicción a drogas y consumo excesivo de sustancias altamente palatables; y tercero, los recientes estudios que sugieren que sistemas neurobiológicos implicados en las etapas dependientes de adicción pueden ser reclutados durante las etapas tempranas pre-dependientes, el objetivo general de la presente tesis fue principalmente evaluar el rol del EA en las etapas iniciales y de transición el ciclo de adicción mediante la evaluación del consumo en atracón de sustancias altamente palatables como el EtOH y la sucrosa. Además, dada la evidencia científica reciente sugiriendo que el sistema de orexinas (OX) modula el consumo en atracón de sustancias altamente palatables como el EtOH y la sucrosa, hicimos una aproximación farmacológica para evaluar si el modelo de EA puede tener impacto sobre el sistema de orexinas. Además, teniendo en cuenta la existencia de estudios científicos señalando la utilidad de segregar subpoblaciones de altos versus bajos consumidores en estudios preclínicos para comprender mejor mecanismos neuroconductuales subyacentes a la adicción a drogas y a desórdenes alimenticios, evaluamos si cambiar ratones C57BL/6J de condiciones estándar (SC) a condiciones EA podía alterar un consumo en atracón de sucrosa estable en altos y bajos bebedores. Los principales hallazgos fueron: Primero, ratones adultos criados durante la adolescencia en condiciones EA mostraron con un consumo en atracón de EtOH significativamente menor que aquellos ratones criados en condiciones estándar, indicando un rol protector del EA. Segundo, cuando adultos criados en condiciones estándar expuestos prolongadamente a consumo en atracón de EtOH en iDID durante la adultez fueron cambiados a condiciones EA, se observó una reducción inmediata en el consumo en atracón de EtOH, sugiriendo un efecto terapéutico del EA. Tercero, cuando ratones criados en condiciones EA y expuestos de forma prolongada a consumo de atracón de EtOH en iDID fueron cambiados a condiciones estándar, se produjo un marcado y progresivo aumento en el consumo en atracón de EtOH. Cuarto, animales adultos expuestos durante un largo período a consumo en atracón de EtOH y estabulados en condiciones EA, mostraron menor ansiedad, compulsividad y búsqueda de la novedad que ratones en condiciones estándar, independientemente de las condiciones en que hubieran sido criados durante la adolescencia. Quinto, ratones C57BL/6J adultos criados durante la adolescencia en condiciones EA mostraron un consumo en atracón de sucrosa menor que animales criados en condiciones estándar cuando fueron expuestos de forma prolongada a DID. Además, cuando animales adultos criados en condiciones estándar con un consumo estable en atracón de sucrosa en DID fueron cambiados a condiciones EA, se observó una reducción inmediata y duradera en el consumo en atracón de sucrosa. Sexto, un único episodio de 2 horas de consumo en atracón de sucrosa en DID segregó consistentemente dos subpoblaciones conductuales, HD y LD en ratones C57BL/6J. Además, cuando animales adultos estabulados en condiciones estándar y expuestos de forma prolongada a consumo en atracón de sucrosa en DID fueron cambiados a condiciones EA, se produjo una reducción significativa en el consumo en atracón de sucrosa en animales HD, sugiriendo un rol terapéutico del EA en animales HD que mostraban espontáneamente un elevado consumo de sucrosa. Por otro lado, la administración de un antagonista de OXr1 (SB-334867, 5mg/kg) causó una reducción aguda en el consumo en atracón de sucrosa en animales HD y LD estabulados en condiciones estándar. Además, la exposición a condiciones EA redujo el efecto inhibitorio del SB-334867 (5mg/kg) en el consumo en atracón de ambas subpoblaciones, sugiriendo de forma indirecta que la exposición a condiciones EA podría impactar sobre el sistema de orexinas. En resumen, la presente tesis evidencia los efectos protectores y terapéuticos del paradigma EA sobre el consumo en atracón de sustancias altamente palatables como el EtOH y la sucrosa en individuos vulnerables no dependientes. Además, señalamos la utilidad de las subpoblaciones de HD y LD extraídas de procedimientos DID para evaluar procesos neuroconductuales implicados en las etapas iniciales y de transición a la adicción. De forma interesante, proveemos evidencias indirectas preliminares acerca del impacto de EA sobre OXr1. Por lo tanto, el paradigma EA puede ser una herramienta muy prometedora para modular los episodios repetitivos de consumo en atracón durante las etapas iniciales y de transición del ciclo de adicción.