La bebida compulsiva en polidipsia inducida por programa como rasgo de vulnerabilidad psicopatológica en ratasimplicaciones de la serotonina en su desarrollo y mantenimiento

Resumen

El control inhibitorio de la conducta juega un papel clave en la adaptación del ser humano al mundo que le rodea. Saber detener una determinada acción a tiempo en respuesta a un cambio situacional, ya sea la aparición de consecuencias negativas de la misma o sencillamente la consecución del objetivo por el que dicha acción se inició, es esencial para el funcionamiento psicológico y social de la persona. Cuando una conducta es repetida de forma persistente a pesar de resultar en consecuencias indeseables y además de no perseguir un objetivo concreto, hablamos de compulsividad. La manifestación más extrema de la compulsividad, a la vez de tener un alto coste a nivel económico y social, es la psicopatología. En el caso del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), el cual afecta aproximadamente a un 2% de la población general (Ruscio et al., 2008),el deterioro funcional causado por la ansiedad, los pensamientos intrusivos recurrentes y la inflexibilidad conductual que sufren estos pacientes es bastante severo (van Westen et al.,2015).Además, un reciente estudio multigeneracional realizado con humanos revela que los pacientes con un primer diagnóstico de TOC tienen doce veces más riesgo de tener un diagnóstico comórbido de esquizofrenia (Cederlöf et al., 2014), mientras que también se ha sugerido vulnerabilidad a la esquizofrenia en pacientes de TOC (Peng et al., 2012). A nivel neuroquímico, existen observaciones clínicas que prueban la implicación de la serotonina en TOC (Angoa-Pérez et al., 2012) y estudios con animales y humanos han mostrado la implicación delos subtipos de receptores serotonérgicos5-HT2A/C en la conducta compulsiva (para revisión, ver Aznar y Klein, 2013; Fineberg et al., 2010; 2011). La presente Tesis Doctoral se ha dirigido a evaluar la participación de la compulsividad como un factor de vulnerabilidad en diferentes síntomas de esquizofrenia y el papel de la serotonina en el establecimiento de la conducta compulsiva y su mantenimiento. Para ello, se ha partido de un modelo animal de compulsividad, la polidipsia inducida por programa (PIP; Falk, 1961, 1971), para obtener dos poblaciones de ratas diferentes, altas bebedoras (AB) compulsivas y bajas bebedoras (BB), y posteriormente evaluar su ejecución en otros modelos animales de psicopatología como son la Inhibición latente (IL) y el Reversal learning (RL). Además, teniendo en cuenta que las anormalidades en la sustancia blanca son un biomarcador de esquizofrenia, se realizó la técnica de tinción inmunohistoquímica Myelin Basic Protein (MBP) en el cuerpo calloso, estriado y amígdala basolateral de los cerebros del subgrupo de ratas no preexpuestas del experimento de IL. Escogimos este último grupo de animales para descartar cualquier posible efecto del aprendizaje derivado de la preexposición sobre los resultados de la tinción en dichas áreas cerebrales. En la segunda serie experimental de la presente Tesis Doctoral se evaluaron los efectos de la depleción crónica de triptófano (TRP), un precursor de la serotonina, sobre la bebida compulsiva en PIP y la actividad locomotora en el test de campo abierto en ratas Lister Hooded y Wistar con el fin de comprobar si los efectos de las manipulaciones serotonérgicas sobre la conducta son dependientes de la raza de los animales. Además, se midieron los niveles de dopamina, adrenalina, serotonina y su metabolito, así como la unión de los receptores serotonérgicos 5-HT2A y 5-HT1A en el córtex prefrontal, estriado, núcleo accumbens, hipocampo y amígdala. Una vez probada la participación de la serotonina en la bebida compulsiva en SIP, se realizó un tercer estudio con ratas Wistar para averiguar la funcionalidad de los receptores serotonérgicos sobre la conducta compulsiva. Para este fin, se seleccionaron mediante PIP tres grupos experimentales de ratas AB y BB en los que se probaron los efectos de la administración sistémica aguda de diferentes compuestos serotonérgicos sobre la PIP. En el primer experimento se evaluaron los efectos del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) citalopram, el inhibidor de recaptación de noradrenalina atomoxetina y el agonista de los receptores serotonérgicos 5-HT2A/C DOI en PIP. En el segundo experimento se evaluaron los efectos del antagonista de los receptores serotonérgicos5-HT2A ketanserin, del antagonista altamente específico de los receptores serotonérgicos5-HT2A M100907 y del antagonista altamente específico de los receptores serotonérgicos 5-HT2C SB242048, en PIP. En el tercer experimento se evaluaron los efectos en PIP de las combinaciones de los antagonistas de los receptores serotonérgicos 5-HT2A ketanserin, M100907y el antagonista de los receptores 5-HT2C SB242048 con la administración del agonista de los receptores 5-HT2A/C DOI. Los resultados de la presente tesis doctoral han proporcionado información relevante sobre la presencia de un déficit de atención selectiva en ratas con fenotipo compulsivo (AB) en la tarea de IL, además de la capacidad del intervalo variable 60 (IV 60) de inducir respuesta compulsiva en ratas también en presión de palanca. A estos resultados hay que añadir que cuando se midieron las diferencias en mielina en estas ratas mediante el protocolo MBP, se observó menor mielinización en el cuerpo calloso, estriado y amígdala basolateral de las ratas AB compulsivas. Este mismo fenotipo de ratas compulsivas AB mostró inflexibilidad conductual cuando se evaluó su rendimiento en la tarea de RL, donde mostraron peor ejecución de la tarea que las ratas BB en todas las variables, así como mayor número de errores de perseveración. Sin embargo, las ratas AB no mostraron ningún déficit de aprendizaje en este modelo. Además, las ratas compulsivas AB de la raza Wistar mostraron más sensibilidad a la depleción crónica de triptófano mediante dieta en PIP, mientras que entre las ratas BB Wistar y las Lister Hooded no se obtuvieron dichas diferencias. En actividad locomotora, sin embargo, sí se encontraron diferencias entre ratas privadas y no privadas de triptófano en la raza Lister Hooded, mientras que en Wistar dicha privación no tuvo ningún efecto. Además, la unión del receptor 5-HT2A estaba reducida en el estriado de las ratas AB Wistar privadas de triptófano, mientras que la unión del receptor 5-HT1A estaba reducida en córtex frontal de las ratas Lister Hooded privadas de triptófano. Para terminar, cuando se administraron los compuestos serotonérgico escitalopram, atomoxetina, DOI, ketanserin, SB242084y M100907 para evaluar su efecto sobre la bebida compulsiva en PIP, se observó que el citalopram y DOI redujeron la bebida compulsiva en PIP en ratas AB compulsivas comparadas con las BB. En cambio, SB242084 aumentó la bebida compulsiva en PIP en ratas AB comparadas con BB. Sin embargo, la atomoxetina, el ketanserin y el M100907 no tuvieron ningún efecto sobre la bebida en PIP cuando se administraron solos. Posteriormente, se observó que cuando la reducción de la bebida compulsiva en PIP provocada por DOI era bloqueada por la administración de M100907 y ketanserin, ambos antagonistas de del receptor serotonérgico 5-HT2A. En conclusión, la presente Tesis Doctoral proporciona datos relevantes sobre la presencia de síntomas de esquizofrenia en ratas AB compulsivas, como son la alteración en la atención selectiva y la inflexibilidad cognitiva, y la vulnerabilidad de dichas ratas a desarrollar conducta compulsiva bajo determinados programas de reforzamiento. Además se aporta que la depleción crónica de triptófano en ratas Wistar aumenta la respuesta compulsiva, produce cambios en la unión de receptores serotonérgicos en determinadas áreas cerebrales y que la activación de los receptores serotonérgicos 5-HT2A inhiben a su vez este comportamiento compulsivo. En conjunto, nuestros resultados sugieren la existencia de vulnerabilidad a los trastornos psicóticos dentro del fenotipo compulsivo y la implicación del sistema serotonérgico en dicha vulnerabilidad, concretamente de los receptores 5-HT2A, los cuales podrían tener papel modulador en la manifestación de los síntomas estudiados.